Genética Médica. Tema 1

Tema 1

 

Estructura celular

–  Núcleo: dentro se encuentra el nucleolo y los cromosomas, los cuales portan, a su vez, los genes.

– Citoplasma: dentro se encuentra ribosomas, mitocondrias, aparato de Golgi, peroxisomas, retículo endoplásmico, etc., cada uno de ellos con funciones específicas.

– Delimitados por las membranas celulares.  

 

Ciclo celular

– Es la secuencia de eventos de división e interfase, que ocurren en una célula, donde el final de uno es el inicio del otro. Consta de dos fases: Interfase y Fase M.

 

Finalizada la mitosis la célula tiene dos alternativas: puede entrar en un período de reposo o quiescencia (G0) donde la célula mantiene sus funciones vitales a nivel basal; o bien puede comenzar su preparación para la replicación del ADN (G1).

Interfase

– Consta de tres etapas:

. G₁: los cromosomas son muy largos, la célula presenta una actividad metabólica que decrece si no es estimulada por factores de crecimiento (PDGF), que hacen a la célula competente para continuar transitando por G1 (punto C), pasando ese punto muestran una intensa actividad metabólica.

. S o síntesis: ocurre la replicación de la molécula de ADN, resultando en la formación de dos cromátides.

. G₂: los cromosomas comienzan a condensarse para preparar la próxima división celular.

Fase M o Mitosis

Puntos de control del ciclo celular (checkpoints)

El ciclo celular tiene tres puntos de control (checkpoints) con la finalidad de comprobar que el material hereditario está en óptimas condiciones para transmitirlo a la siguiente generación celular:

. El primer punto de control se realiza en la fase G1 para revisar al ADN que recién ha pasado por un mecanismo de división (mitosis), si hay algún error o mutación, se activan los genes reparadores del ADN para solucionar el daño; si esta acción no resulta efectiva, entonces se activan los genes de la apoptosis y se elimina a la célula con un material dañado para evitar que el mismo se replique durante la siguiente fase.

. El segundo punto de control se realiza en la fase G2, para chequear el ADN que acaba de salir de un proceso de replicación no excento de que se produzcan errores, de igual forma al chequeo anterior, la célula es capaz de garantizar su entrada a otra división con su material hereditario íntegro, impidiendo así que se perpetúe un daño en la siguiente división celular.

. El tercer punto de control se realiza durante la metafase de la mitosis, para garantizar que los 23 pares de cromosomas estén alineados en el ecuador de la célula.
Regulación del ciclo celular

– Se regula por 4 grupos.

 

–  Regulación  positiva: A través de proteínas ciclinas y proteínas kinasas dependientes de ciclina (Cdk). Las CDK al ser activadas por las ciclinas, forman los complejos ciclina/CDK, que son las encargadas de conducir a la célula por las diferentes fases del ciclo, fosforilando proteínas necesarias para que la célula progrese a la siguiente fase.

–  Regulación negativa: A través Inhibidores de las Cdk: ICdk que inhiben todas las Cdk (p21, p27, p57) funcionando en todo el ciclo y  INK4 que inhiben selectivamente a las CDK4 y CDK6 (p15, p16, p18, p19).

– Fosfoproteínas fosfatasas: actúan fosforilándose y desfosforilándose por intermedio de los complejos ciclinas/CDK y de esta forma determinan el paso de la célula de una fase a otra del ciclo.

 

División celular   Mitosis

– Característica de las células somáticas.

– Tiene como resultado la obtención de dos células hijas con el mismo número de cromosoma que la célula que le dio origen, es decir se obtienen células diploides.

– A través de este mecanismo se produce la proliferación celular, es decir, es el proceso mediante el cual el organismo crece y se reparan las células dañadas.

 

Etapas

1- Profase:    – Condensación   gradual  de  la  cromatina  y   visualización   de   los

cromosomas.

– Comienza a formarse el del huso mitótico.

– Duplicación de los centriolos.

2- Metafase:  – Desaparición de la envoltura nuclear y del nucléolo.

– Los cromosomas se disponen en el plano ecuatorial de la célula.

– Se completa la formación del huso mitótico.

 

3- Anafase:    – Separación   de   los   cromosomas   a  nivel  del  centrómero  y  su

migración hacia los polos opuestos de la célula.

– Formación de un anillo citoplasmático.

 

4- Telofase:   – Reorganización de los componentes del núcleo.

– Desaparición del huso mitótico.

– Progresión  de  la  constricción  del  citoplasma  por  el anillo, hasta

dividir  a la célula en dos células hijas con una distribución uniforme

de sus organitos.

 

Meiosis

– Característica de las células sexuales.

– Tiene como resultado la obtención de dos células hijas con la mitad del número de cromosomas, es decir se obtienen células haploides.

– La meiosis cuenta de dos divisiones consecutivas (Meiosis I y Meiosis II) y cada una de ella transcurre por 4 etapas.

 

Meiosis I

 

 

– Separa los cromosomas homólogos y garantiza la dotación haploide de las células hijas.

– Tiene cuatro fases: profase I, metafase I, anafase I, y telofase I.

– Durante la profase I tiene lugar:

. El entrecruzamiento del ADN: contacto físico entre cromátides no hermanas, formando una estructura denominada quiasma. Permite el intercambio de material genético entre las cromátides.

. La recombinación del ADN: fuentes de variación genética junto a las mutaciones.

 

Meiosis II

– Transcurre como una mitosis común, su diferencia es que el número de cromosoma está reducido a la mitad (23 cromosomas).

– Tiene cuatro fases: profase II, metafase II, anafase II y telofase II.

– Una característica importante es la distribución azarosa de los 23 cromosomas.

 

Genoma humano

– Es el conjunto de todos los genes que se encuentra en una célula. Todas las células de un organismo tienen el mismo genoma.

Organización del genoma humano

v     Genoma nuclear

– Se localiza en el núcleo.

– Está formado por ADN bicatenario y lineal.

– Contiene de un 60-70% de secuencias simple o codificante, donde se encuentra los genes que codifican la información para la síntesis de proteínas y de 30-40% de secuencias repetitivas y cuya función se desconoce.

– Procede el 50% de la información genética derivada del padre y el otro 50% derivado de la madre, ya que cada uno aporta 23 cromosomas.

– Forman familias, como son: ADN satélite que se puede encontrar en regiones específicas formando heterocromatina; familia Alu, familia L1 y otras. Las secuencias de ADN de copias simples, se encuentran muchas veces intercaladas entre diferentes tipos de familias de secuencias repetidas de ADN.

– El ADN nuclear se encuentra formando parte de los 46 cromosomas que caracterizan a la especie humana.

 

v     Genoma mitocondrial

– Se localiza en la matriz de la mitocondria

– Está formado por ADN bicatenario y circular.

– Contiene secuencias codificantes, pues 22 genes codifican ARN_t, 2 genes codifican ARN_r y 13 genes codifican proteínas; y contiene pocas secuencias repetitivas.

– Procede casi exclusivamente de la madre, puesto que durante la fecundación el espermatozoide sólo aporta su núcleo al óvulo, mientras que en el óvulo se encuentran ambos genomas, el nuclear y el mitocondrial.

 

Ácidos nucleicos

– Sus precursores son los nucleótidos (1 base nitrogenada purínica AG o pirimidínica UTC, 1 grupo fosfato y 1 azúcar), pues están constituidos por cadenas de polinucleótidos. Enlace 3´5´ fosfodiester.

 

v     Ácido ribonucleico (ARN)

– Azúcar ribosa: presenta un hidrógeno (H) en el segundo carbono.

– Bases nitrogenadas: adenina (A), uracilo (U), guanina (G), citosina (C).

– Monocatenario: formado por una cadena de polinucleótidos.

 

 

– Se localiza principalmente en el nucleolo y en el citoplasma, muy poco en los cromosomas.

v     Ácido desoxirribonucleico (ADN)

– Azúcar 2 desoxirribosa, presenta un hidroxilo (OH) en el segundo carbono.

– Bases nitrogenadas: adenina (A), timina (T), guanina (G), citosina (C).

– Bicatenario: formado por dos cadena de polinucleótidos.

– Se localiza principalmente en el núcleo formando los cromosomas y en el citoplasma dentro de las mitocondrias.

 

Estructura del ADN o Modelo de doble hélice o Modelo de Watson y Crick

– La molécula está formada por dos cadenas de desoxirribonucleótidos.

– Ambas cadenas están enrolladas alrededor de un eje común con giro a la derecha, formando una doble hélice.

– El eje pentosa / fosfato de las cadenas queda hacia el exterior.

– Las bases nitrogenadas se encuentran hacia el interior de la molécula y se aparean entre sí: Adenina con Timina (mediante dos puentes de hidrógenos)

Citosina con Guanina (mediante tres puentes de hidrógenos)

– Las cadenas son complementarias.

– Las cadenas se orientan de forma antiparalela, ya que una tiene en el extremo un grupo 5´ fosfato mientras que la otra presenta un 3´ hidroxilo, es decir corren en sentidos diferentes.

– La molécula se encuentra cargada negativamente, por los fosfatos que tienen cargas negativas. Por lo tanto tiene un carácter polianiónico y atrae fuertemente moléculas con carga positiva.

– Presenta sitios ricos  en uniones G = C  que son estabilizadores de cargas.

 

Niveles de protección de la información genéticas

– Primer nivel protección: bases nitrogenadas hacia el interior.

– Segundo nivel de protección: proteínas que rodean al ADN

– Tercer nivel de protección: ADN en el núcloeo envuelto por una doble membrana.

– Sistemas reparadores.

 

Replicación

– Es el proceso mediante el cual se duplica la  molécula de ADN, quedando como resultado dos moléculas que contienen en su secuencia de bases la misma información que la molécula de ADN que les dio origen.

– Enzimas que intervienen: – Enzimas helicasas del ADN (Separan las dos hebras)

– ADN  polimerasa y la ligasa (formando estructuras en

Y llamadas horquillas de replicación).

– Ocurre en el núcleo en la fase de síntesis (S).

– Ocurre por complementariedad de bases.

– En forma unidireccional

– Carácter antiparalelo: se sintetiza en sentido 5´ 3´, siendo contraria al sentido de la cadena molde.

– Carácter semiconservativo: se conserva una  hebra de la cadena que dio origen.

– Permite la conservación del ADN.

 

Nota: La expresión de la información genética se manifiesta a través de la transcripción y la traducción.

 

Transcripción 

– Es el proceso de síntesis de ARN_m a partir de una molécula de ADN que le sirve de molde.

-La enzima que participa es la ARN polimerasa que va añadiendo los ribonucleótidos apropiados al extremo 3’ de la cadena de ARN que se está sintetizando.

– Ocurre en el núcleo en la fase de G₁. 

– Carácter antiparalelo.

– Se mantiene el lenguaje genético.

 

Maduración del ARN_m o Procesamiento postranscripsional

Pero la molécula de ARNm recién sintetizada resulta inmadura para emprender el viaje hasta el ribosoma, por lo que se requiere de modificaciones para transformar al ARNm primario en ARNm maduro.

– Splicing de ARNm: Se eliminan los intrones cortándolos  y se  pegan los  exones, lo que permite acortar la molécula de ARNm para facilitar su transporte hasta los ribosomas.

– Incorporación del casquete (adición del cap 5´): un nucleótido de G metilada (residuo de G) es añadido al extremo 5´ mediante un enlace pirofosfato, esta estructura da estabilidad y protege al ARN_m de la acción de las exonucleasas y es importante para la incorporación a los ribosomas.

– Adición de la cola poli (A=adenilato) o Poliadenización: adición de nucleótidos de A hasta un número de 250 residuos en el extremo 3’. Esta estructura protege al ARN_m de la acción de las exonucleasas y sirve para la unión de proteínas específicas en el citoplasma.

 

Traducción  

– Es el proceso de síntesis de una cadena polipeptídica, que utiliza como molde  una molécula de  ARN_m.

-Participa la enzima peptidasa o peptidil-transferasa enlazando los aminoácidos.

-Ocurre en los en el citoplasma, específicamente en los ribosomas.

-Cada triplete de ARN se complementa con su anticodón ( ARN_t ) codificando para un determinado aminoácido.

– Cambio del lenguaje genético.

 

Código genético

– Establece la relación de equivalencia entre la secuencia de bases del ARN mensajero y la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada, donde tres bases nitrogenadas consecutivas (tripletes o codones) del ARN mensajero codifican un aminoácido.

– Está constituido por 64 codones y 20 aminoácidos.

– Presenta un codón de iniciación (AUG) que codifica la Metionina y tres codones de terminación (UGA) (UAG) (UAA) que no codifican aminoácidos.

– No es ambiguo o imperfecto:  ya cada codón codifica un sólo aminoácido.

– Degenerado o redundante: ya que un aminoácido presenta varios codones que lo codifican

– Carácter cuasi-universal, ya que funciona por igual en casi todos los sistemas biológicos.

 

UCC    Ser

UCA    Ser

UCG    SerUAU    Tyr

UAC    Tyr

UAA    Stop

UAG    StopUGU    Cys

UGC    Cys

UGA    Stop

UGG    Trp

CUU    Leu

CUC    Leu

CUA    Leu

CUG    Leu

CCU    Pro

 

CCC    Pro

CCA    Pro

CCG    ProCAU    His

CAC    His

CAA    Gln

CAG    GlnCGU    Arg

CGC    Arg

CGA    Arg

CGG    Arg

AUU    Ile

AUC    Ile

AUA    Ile

  AUG    Met

ACU    Thr

 

ACC    Thr

ACA    Thr

ACG    ThrAAU    Asn

AAC    Asn

AAA    Lys

AAG    LysAGU    Ser

AGC    Ser

AGA    Arg

AGG    Arg

GUU    Val

GUC    Val

CUA    Val

GUG    Val

GCU    Ala

 

GCC    Ala

GCA    Ala

GCG    AlaGAU    Asp

GAC    Asp

GAA    Glu

GAG    GluGGU    Gly

GGC    Gly

GGA    Gly

GGG    Gly

 

Gen

 

Exon

Promotor                      Intron                                                      Terminación (Poliadenización)

 

 

TATA                             Región estructural                                           AAAAAAAAA……

 

– Es la unidad básica de la herencia.

– Segmento de ADN, cuya secuencia de bases contiene la información necesaria para la síntesis de proteínas específicas.

– Consta de tres partes: región estructural, secuencias reguladoras y secuencias intensificadoras.

. Región estructural: está formada por los exones y los intrones. Los exones están cosntituido por las secuencias codificantes (zonas codificantes), son las zonas que no se cortan durante el procesamiento postranscripcional del ARN mensajero y que contienen la información necesaria para la síntesis de una cadena polipeptídica. Los intrones están constituidos por las secuencias no codificantes, aquellas que son eliminadas posteriormente al procesar al ARN mensajero para transformarlo en ARN mensajero maduro. Un intrón se encuentra intercalado entre dos exones, por eso se dice que es una secuencia de genes interrumpidos.

. Dos regiones reguladoras: La región promotora que se localiza hacia el extremo 5’ del gen y resulta una secuencia de reconocimiento para la unión de la ARN polimerasa. La región de poliadenilación localizada hacia el extremo 3’del gen y resulta una señal para la terminación de la transcripción.

. Las regiones intensificadoras (enhancers): se sitúan en dirección 5’y 3’ del gen y son secuencias reguladoras para la transcripción.

Mutaciones

– Son cambios permanentes en el material genético que se transmiten a la siguiente generación celular. Se clasifican

 

 

 

• Según su origen

– Espontáneas: se originan durante los procesos celulares que involucran al ADN y al ARN mensajero, estos son: replicación, transcripción, traducción y mitosis.

– Inducidas: se originan por la acción de agentes capaces de dañar al ADN y que reciben el nombre de mutágenos; estos pueden ser: físicos (Ej: radiaciones), químicos (Ej: talidomida) y biológicos (Ej: virus).

 

• Por su extensión se clasifican

– Génicas o puntuales: las que afectan a un solo gen.

– Cromosómicas: las que afectan el número o la estructura de los cromosomas, el daño es más extenso.

– Genómicas: cuando está afectado todo el genoma nuclear o todo el genoma mitocondrial.
A su vez, las mutaciones génicas o puntuales pueden ser de dos tipos

– Fijas o estables: se clasifican de acuerdo con las alteraciones moleculares específicas del ADN o del ARN mensajero en: deleción (pérdida de una base), inserción (adición de una base) o sustitución (cambio de una base por otra).

– Dinámicas o inestables

 

Consecuencias de las mutaciones génicas o puntuales

– Si se producen en la zona de regulación del gen, aumenta o disminuye la cantidad de proteínas que se producen.

– Si se produce en la zona de codificación del gen, aumenta o disminuye la actividad de las proteínas.

– Pérdida de estabilidad.

Enfermedades genéticas

– Enfermedades monogénicas: que son aquellas que se producen por la alteración de un único gen.; por ejemplo: sicklemia, albinismo, acondroplasia.

– Enfermedades cromosómicas: son las enfermedades genéticas producidas por la alteración del número o la estructura de los cromosomas; por ejemplo: síndrome Down.

– Enfermedades multifactoriales: son las enfermedades producidas por la interacción de un grupo de genes y el ambiente; por ejemplo: cardiopatías congénitas, labio leporino entre otras malformaciones y enfermedades comunes del adulto, tales como el cáncer, el asma bronquial, la hipertensión arterial, etc.

Conceptos básicos

Locus: es el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.

Loci: corresponde al plural de locus.

Alelos: son las formas alternativas de un gen.

Dominante: un gen que para expresarse necesita una sola dosis. Se denota con una letra mayúscula (por ejemplo: A).

Recesivo: un gen que para expresarse necesita estar en doble dosis. Se denota con una letra minúscula (por ejemplo: a).

Homocigótico: cuando los dos alelos son iguales ( AA o aa).

Heterocigótico: cuando los dos alelos son diferentes (Aa).

Genotipo: es la constitución genética de un individuo para un locus dado.

Fenotipo: es la apariencia (física, bioquímica o fisiológica) de un individuo como resultado de la interacción del genotipo y el ambiente.